Изначально GTA IV включала в себя полноценный мультиплеер с различными режимами игры, такими как гонки, командные сражения, свободный режим и другие. Он работал через сервис Games for Windows — Live (GFWL).

Официальный мультиплеер в том виде, в котором он был на релизе, стал недоступен. Сообщество игроков создало несколько неофициальных модификаций (модов), которые позволяют играть в мультиплеер GTA IV.

В GTA IV представлен достаточно разнообразный арсенал, включающий в себя оружие ближнего боя, пистолеты, пистолеты-пулемёты, дробовики, автоматы, снайперские винтовки и метательное оружие.

Главный герой может носить только одну вещь из каждой категории.

В GTA IV полиция реагирует на действия игрока в реальном времени. Если ты совершаешь преступление на глазах у полицейских или попадаешь в поле их зрения после совершения преступления, ты получаешь уровень розыска, который отображается в виде звёзд на экране. Чтобы уйти от погони, необходимо скрыться с виду полицейских, выйти за рамки круга и продержаться там некоторое время. Если игроку удаётся покинуть зону розыска, то «звёзды розыска» начнут мигать и если игрока не заметят другие полицейские — то пропадут.

GTA IV стала значительным шагом вперёд для серии, предложив игрокам более реалистичный и глубокий игровой опыт. Улучшенная графика, физика, сюжет, геймплей и взаимодействие с миром сделали игру одной из самых запоминающихся в серии. Так в GTA IV впервые появилась система укрытий, позволяющая игроку прятаться за объектами во время перестрелок. Игра отошла от более аркадного стиля предыдущих частей в сторону более реалистичного и драматичного повествования.

Исследуй город пешком или на различных транспортных средствах.

Каждый район Либерти-Сити имеет свой уникальный стиль и атмосферу. Делай фотографии интересных мест и событий с помощью телефона Нико. Посещай интернет-кафе, чтобы пользоваться интернетом, читать новости и знакомиться с новыми людьми. Угоняй различные автомобили и мотоциклы и уходи от полицейских погонь.

Система GPS-навигации в GTA IV реализована довольно просто, но эффективно, помогая ориентироваться в большом городе. Не нужно вводить адрес или другие данные. Достаточно просто установить метку на карте. Если отклонишься от маршрута, GPS-навигация автоматически перепроложит его.

Игра автоматически создаёт точки сохранения после прохождения определённых миссий или ключевых моментов сюжета. Можно сохраниться вручную, перейдя в одно из своих убежищ в игре. Это значки домов на карте. Когда ты в убежище, просто подойди к своей кровати и встань рядом с ней. Нажми F, чтобы поспать в кровати и сохранить свой прогресс.